在现代药物开发领域，尤其是针对罕见疾病的治疗，类器官技术的应用正变得越来越重要。类器官不仅能够模拟体内组织的三维结构和功能，还能在药物筛选中提供更为精准的预测。然而，传统的高通量筛选设备在处理与细胞外基质（ECM）相关的类器官时存在挑战，这限制了它们在药物筛选中的应用。为了克服这些限制，赵冰教授团队在题为“Whole-Process 3D ECM-Encapsulated Organoid-Based Automated High-Throughput Screening Platform Accelerates Drug Discovery for Rare Diseases”的研究论文中开发了一种全新的全流程3D ECM包裹类器官自动化高通量筛选平台（wp3D-OAHTS），这一平台能够在96孔板中快速、准确地生成均匀分布的3D细胞-基质混合物，从而模拟手动类器官培养过程，并提高稳定性和可重复性。
通过这项技术，研究团队对2802种化合物进行了筛选，这些化合物针对的是一种罕见的恶性肿瘤——神经内分泌宫颈癌（NECC）。研究结果令人鼓舞，他们成功识别出7种具有强烈抗肿瘤效果的活性化合物，这些化合物的半抑制浓度（IC50）极低，显示出了强大的治疗潜力。其中，Quisinostat 2HCl作为一种尚未获得FDA批准的化合物，在体内外实验中均显示出对NECC的显著抑制效果，这表明它可能成为一种新的治疗选择。
图1展示了wp3D-OAHTS平台的四个关键模块，包括3D ECM包裹类器官点样器、液体分配模块、自动化孵化模块和检测模块。这一平台的设计和操作流程图清晰地展示了如何进行3D类器官药物筛选，以及自动化点样过程的详细展示，这是该平台创新性的关键部分。图2进一步展示了自动化平台在生成均匀ECM方面的优越性，与手动操作相比，自动化平台在每个孔中都能保持一致的大小和形状，这为后续的高通量筛选提供了坚实的基础。
图1基于全过程三维ECM封装类器官的自动化高通量筛选（wp3D-OAHTS）平台。
图2 与人工操作相比，自动化平台大大提高了三维 ECM 包裹类器官培养物的均匀性和可重复性。
图3则展示了wp3D-OAHTS平台在NECC类器官上进行2802种药物筛选的能力。散点图显示了在10μM测试下，583种具有活性的化合物的抑制率超过90%，这证明了平台的准确性、稳健性和可重复性。此外，通过对比自动化筛选和手动筛选的结果，自动化平台额外识别出两种阳性化合物，这进一步证明了自动化操作在提高筛选准确性和稳定性方面的优势。
图3 wp3D-OAHTS 平台可在人体NECC器官上进行2802次药物筛选。
在后续的研究中，通过反向药物浓度升级，研究团队在图4中展示了7种活性化合物，这些化合物在0.1μM浓度下对NECC类器官显示出显著的抑制效果，并且具有极低的半抑制浓度（IC50），表明它们可能是NECC治疗的潜在候选药物。图5则展示了代表性药物Quisinostat 2HCl在体内对NECC的抑制效果，进一步验证了该平台在药物筛选和临床应用中的潜力。
图4 反向药物浓度升级确定了7种有可能扩大NECC适应症的热门药物。
总的来说，这项研究开发的wp3D-OAHTS平台，不仅提高了3D ECM包裹类器官高通量筛选的效率和准确性，而且通过在NECC类器官上的应用，成功筛选出具有潜在临床应用价值的活性化合物。这一平台的成功运行，为罕见疾病的药物发现提供了新的工具和策略，有望加速新药的开发和个性化医疗的实现。
bat365在线平台类器官研究院院长赵冰教授为本文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金，云南省重点研发计划项目，江西省重点研发计划项目和山东省自然科学基金的经费支持。
作者简介
赵冰
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赵冰，bat365在线平台类器官研究院院长，国家优青、国家重点研发计划“干细胞及转化研究”首席科学家（青年）。研究成体干细胞命运决定机制，发展类器官培育新策略。
