自2019年底爆发以来，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的COVID-19大流行已成为全球性公共卫生危机。SARS-CoV-2的多组织嗜性导致了患者出现广泛的临床症状，其中心脏并发症尤为常见，住院患者中心脏并发症发生率为20%至44%，是COVID-19死亡的独立风险因素。此外，COVID-19康复者在一年内仍有较高的心血管疾病风险。因此，深入理解SARS-CoV-2对心血管系统的影响对于开发降低SARS-CoV-2感染相关死亡率和发病率的治疗策略至关重要。尽管已有研究表明SARS-CoV-2可以直接感染心肌细胞，但对于其在心脏内皮细胞中的感染情况尚不明确。因此，构建一个能够模拟体内心脏组织/器官的高级模型，对于研究SARS-CoV-2感染和受损器官的病理生理学具有重要意义。在这样的背景下，赵冰和杨兴娄领导的团队在Virologica Sinica上发表了题为“Direct infection of SARS-CoV-2 in human iPSC-derived 3D cardiac organoids recapitulates COVID-19 myocarditis”的研究，通过使用人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的3D心脏类器官（hCOs）直接感染SARS-CoV-2，模拟COVID-19导致心肌炎的病理过程。
研究人员首先利用hiPSC培养出3D心脏类器官（hCOs），并通过免疫荧光分析（IFA）确认了这些类器官中心肌和内皮细胞谱系的存在。他们特别关注了ACE2和TMPRSS2的表达，这两个蛋白是SARS-CoV-2进入宿主细胞的关键。在图1C中，我们可以看到ACE2和TMPRSS2在hCOs都有表达，说明hCOs可以被SARS-CoV-2感染，这为后续的病毒感染实验提供了基础。
在实验中，研究人员使用了SARS-CoV-2的原型株（Wuhan-Hu-1）和Omicron BA.5株来感染hCOs。他们将hCOs与SARS-CoV-2共培养，并在感染后的不同时间点通过RT-qPCR对病毒RNA进行了定量。结果显示，在细胞内和培养基中的BA.5病毒RNA载量显著增加，原型株的病毒RNA载量在细胞内和培养基中也有所增加，这表明SARS-CoV-2能够在心肌细胞和内皮细胞中感染和复制（图1E）。
进一步的转录组分析揭示了宿主对SARS-CoV-2感染的响应。研究人员发现，在SARS-CoV-2感染期间，有3,339个宿主基因差异表达，这些基因与心肌结构和功能、内皮损伤、抗病毒和炎症反应相关。基因富集分析（GSEA）显示，与心肌收缩、内皮再生和炎症反应相关的基因在hCOs中的富集（图1F和1G）。这些发现展示了SARS-CoV-2感染后基因表达的变化。
最后，这项研究的一个重要发现是，SARS-CoV-2不仅能够感染心肌细胞，还能够直接感染心脏内皮细胞。这一点在2D细胞培养中并未观察到，但在3D心脏类器官中却很明显，这进一步证明了3D心脏类器官模型在模拟体内特征方面优于2D细胞培养。这些结果在图1D中得到了展示，其中显示了SARS-CoV-2 N蛋白与心肌细胞标记TNNT2以及SARS-CoV-2 N蛋白与内皮细胞标记CD31的共定位。
图1：三维心脏类器官培养的实验方案和结果概述。
综上所述，这项研究提供了一个强有力的证据，表明SARS-CoV-2可以直接感染心脏组织，并可能导致COVID-19患者的心脏损伤。这些发现不仅增进了我们对COVID-19相关心脏并发症的理解，也为未来的治疗策略提供了新的研究方向。通过3D心脏类器官模型，研究人员能够更准确地模拟和研究SARS-CoV-2对心脏的影响，这对于开发针对COVID-19心肌炎的疗法至关重要。
bat365在线平台类器官研究院院长赵冰教授为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家科学院战略性重点研究计划项目，国家自然科学基金和上海市基础研究试点项目的经费支持。
赵冰
bat365在线平台
赵冰，bat365在线平台类器官研究院院长，国家优青、国家重点研发计划“干细胞及转化研究”首席科学家（青年）。研究成体干细胞命运决定机制，发展类器官培育新策略。
